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FECONDAZIONE IVF

La fecondazione in vitro è una tecnica largamente diffusa nel mondo che offre una soluzione efficace a molti dei problemi di ipofertilità del nostro tempo. In poche parole, si tratta di fecondare in laboratorio ovociti della donna e, in seguito, di impiantarli nell’endometrio. La terapia ha lo scopo di dare avvio ad una gravidanza trasferendo uno o più embrioni nell’utero della futura mamma


Quando scegliere questa terapia
La tecnica della fecondazione in vitro è utilizzata principalmente nei casi di occlusione o disfunzione delle salpingi, problemi ormonali, ovaie policistiche, endometriosi, problemi dell’apparato riproduttivo maschile e varie altre situazioni che provocano l’ipofertilità, note o ancora sconosciute.


Il ciclo terapeutico della fecondazione in vitro si sviluppa in diverse fasi:

  • Soppressione e Stimolazione delle ovaie con somministrazione di farmaci – Induzione dell’ovulazione

Nella prima fase della terapia vengono somministrati preparati ormonali allo scopo di stimolare le ovaie a produrre molti ovuli. Di norma il corpo della donna produce e libera solamente un ovocita maturo al mese, ma è possibile far sviluppare più di un follicolo tramite l’assunzione di ormoni (una combinazione di analoghi del GnRH e FSH) che provocano una stimolazione controllata delle ovaie in modo che esse producano molti follicoli.

  • Monitoraggio della stimolazione con una serie di ecografie e controllo dei livelli ormonali

Durante il corso della terapia che stimola le ovaie, la donna viene tenuta sotto stretto controllo tramite ecografie che consentono di valutare le dimensioni e lo stato di maturazione degli ovuli. Le ecografie e gli esami ormonali sono indispensabili per monitorare la stimolazione e somministrare gonadotropina corionica (hCG). L’induzione dell’ovulazione viene provocata con una iniezione fatta nelle ore notturne, circa 36 ore prima del prelievo degli ovociti, e completa la terapia farmaceutica del protocollo di cura seguito.

  • Prelievo degli ovociti

Segue poi la fase del prelievo (raccolta degli ovociti che si sono sviluppati), procedura durante la quale il ginecologo preleva con la massima delicatezza gli ovociti per via transvaginale ecoguidata. Il liquido follicolare viene immediatamente esaminato al microscopio dall’embriologo per accertare la presenza degli ovociti e la procedura viene ripetuta  per tutti gli ovociti maturati nelle ovaie. A conclusione di questa fase il laboratorio di embriologia può annunciare il numero finale degli ovociti prelevati. Durante la procedura di prelievo, breve e praticamente indolore, la paziente è sedata per via endovenosa.

  • Prelievo di sperma

Circa due ore prima del prelievo degli ovuli viene prelevato un campione di liquido seminale del partner maschile. Questo campione viene sottoposto ad uno speciale trattamento di attivazione grazie al quale si possono scegliere gli spermatozoi più mobili e sani. Essi vengono conservati in laboratorio, immersi in terreno di coltura nutriente, per essere poi collocati assieme agli ovociti. In caso nel liquido non sia stato possibile individuare spermatozoi, si procede alla biopsia testicolare.

Biopsia Testicolare (MESA /TESA)
Nei casi di azoospermia (il liquido eiaculato non contiene spermatozoi), viene eseguita una biopsia dei testicoli in modo da prelevare gli spermatozoi per la fecondazione direttamente da questi ultimi o dall’epididimo.
Le tecniche usate per il prelievo dello sperma sono due: aspirazione dalla testa dell’epididimo in anestesia locale (MESA - Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration), oppure prelievo di un piccolo frammento di tessuto testicolare dopo aver praticato una piccola incisione nello scroto, in anestesia totale (TESA - Testicular Sperm Aspiration). Questa procedura viene eseguita da un urologo specializzato il giorno stesso del prelievo degli ovociti oppure il giorno prima.

Fecondazione microassistita ICSI
Quando si ha ragione di ritenere che l’ipofertilità - maschile o di origine sconosciuta - sia dovuta alle difficoltà che lo sperma incontra nel penetrare normalmente nell’ovocita, viene utilizzata la tecnica ICSI (Intra-Cytoplasmic Sperm Injection), ossia un’iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi. Prelevati gli ovuli, ciascuno di questi ultimi viene fecondato con uno spermatozoo, iniettato direttamente al suo interno con una speciale attrezzatura.

Questa tecnica è indicata nel caso in cui i problemi di ipofertilità siano legati alla qualità dello sperma (bassa concentrazione di spermatozoi, motilità ridotta, alterazioni della morfologia, ecc.) e, in pratica, supera quasi tutti gli ostacoli dovuti ai fattori maschili. Se gli spermatozoi sono vitali, più del 50% degli ovuli viene fecondato normalmente, indipendentemente dalla qualità dello sperma. La tecnica ICSI, in combinazione con la fecondazione in  provetta (IVF) è il metodo oggi più efficace per affrontare l’ipofertilità maschile.

Fecondazione
Questa fase della terapia si svolge in laboratorio, sotto la stretta sorveglianza di esperti embriologi. Un certo numero di spermatozoi viene collocato assieme agli ovociti in apposite provette contenenti liquido di coltura nutriente, ed essi rimangono qui per circa 16-20 ore in modo da avere il tempo di fecondare gli ovociti.

La mattina seguente gli ovociti vengono esaminati al microscopio per accertare se la fecondazione è avvenuta. L’embriologo registra il numero degli ovociti fecondati e segue il loro normale sviluppo per 2-3 giorni, mentre essi rimangono in laboratorio e continuano a svilupparsi.

Fecondazione in vitro classica
Secondo la tecnica classica di fecondazione in vitro gli ovuli vengono collocati in un liquido ad alta concentrazione di spermatozoi, dove possono venire in contatto con questi ultimi spontaneamente; ciascun ovocita verrà fecondato da un solo spermatozoo. Nel caso in cui l’ipofertilità sia imputabile al partner maschile, questa fase viene realizzata con il metodo ICSI (fecondazione microassistita): uno spermatozoo viene introdotto nel citoplasma dell’ovulo con l’aiuto di uno speciale ago molto sottile (vedi Fecondazione Microassistita ICSI).

Trasferimento di embrioni
La quarta fase della terapia è quella del trasferimento nella cavità uterina di quegli embrioni che si sono sviluppati in laboratorio. La procedura è indolore e ha luogo due o tre giorni dopo il prelievo degli ovociti oppure il quinto e sesto giorno, quando essi si trovano nello stadio di blastocisti. L’embriologo sceglie gli embrioni migliori, che inserisce poi nell’utero grazie a un sottile catetere ecoguidato. Il numero degli embrioni trasferiti dipende da molti fattori, ma di solito va da un minimo di due fino ad un massimo di quattro. Se ci sono altri embrioni di ottima qualità, possono essere crioconservati. Gli embrioni si annidano spontaneamente nella mucosa uterina, l’endometrio, così come avviene nel concepimento naturale. La gravidanza inizia con l’annidamento di un ovulo. Il primo test di gravidanza si fa circa 13 giorni dopo il trasferimento degli embrioni.

Coltivazione delle blastocisti
Negli ultimi tempi, grazie al perfezionamento dei mezzi di coltura, si può effettuare il trasferimento degli embrioni quando essi si trovano nello stadio di blastocisti. Il termine blastociste si riferisce a una fase di sviluppo ben precisa dell’embrione, ossia quando esso è rimasto 5-6 giorni nel liquido di coltura. In sostanza si tratta dell’ultimo stadio di sviluppo dell’embrione prima che esso venga impiantato nell’endometrio per dare inizio alla gravidanza. La procedura di trasferimento delle blastocisti  è la stessa del trasferimento degli embrioni, solo che ha luogo il 5º o 6º giorno dopo il prelievo degli ovociti.
Questo metodo si applica alle coppie che hanno molti embrioni idonei al trasferimento. In questi casi si preferisce trasferire poche blastocisti (embrioni), solamente una o due, in modo da evitare le gravidanze multiple senza però ridurre le probabilità di successo.

Trasferire gli embrioni nello stadio di blastocisti consente di selezionare gli embrioni di migliore qualità (i più sani, sviluppati e morfologicamente integri); infatti raggiungono questo stadio solo gli embrioni geneticamente sani ed in grado di essere impiantati (il 20-40% ). Inoltre questa tecnica segue più fedelmente la procedura naturale di riproduzione e offre una migliore sincronia embrioni-endometrio.

Se nessuno degli embrioni è sopravvissuto fino a questa fase, il trasferimento di embrioni non può avere luogo.

Protocolli di stimolazione
Per stimolare le ovaie ai fini della fecondazione in vitro sono stati messi a punti diversi protocolli, ma di solito se ne applicano tre: il protocollo lungo, quello breve e quello con gli antagonisti. Il protocollo più adatto ad ogni singolo caso viene scelto dal medico in base alle particolarità della donna. I protocolli si differenziano fondamentalmente nella durata del periodo di somministrazione dell’analogo del GnRH, tuttavia le reazioni che questi farmaci provocano nell’organismo sono monitorate in continuazione ed eventualmente si può cambiare il protocollo anche a terapia iniziata.

  • Protocollo lungo (long)

Nel protocollo lungo si distinguono due fasi, la soppressione e poi la stimolazione delle ovaie. Per una donna che ha un normale ciclo mestruale di 28 giorni, la prima fase (soppressione) inizia il 2° o il 21° giorno con la somministrazione di antagonisti analoghi del GnRH (Arvekap, Daronda, Suprefact).

I farmaci vengono somministrati per circa 10-15 giorni. La soppressione del funzionamento dell’ipofisi e delle ovaie viene controllata presso il Centro tramite ecografia dell’utero e delle ovaie e misurando i valori dell’ormone estradiolo nel sangue. Se la soppressione è sufficiente si danno istruzioni per la seconda fase, ossia per l’assunzione di gonadotropine.   

Quando la soppressione è sufficiente, si inizia a stimolare le ovaie somministrando preparati farmaceutici a base di gonadotropine (Puregon, Gonal-F, Altermon, Merional, Menopur), mantenendo sempre il regime di soppressione dell’attività ipofisaria, assumendo un analogo fino al termine della terapia nel dosaggio consigliato dal medico. La durata della seconda fase è di circa 10-14 giorni; il protocollo lungo dura quindi circa un mese.

  • Protocollo con gli antagonisti (antagonists)

La durata della terapia con gli antagonisti non supera i 10-12 giorni. La loro efficacia ai fini di una gravidanza è stata confermata dai più recenti dati statistici; gli antagonisti sono la terapia preferita dai maggiori centri di fecondazione europei e, naturalmente, vengono somministrati sempre in base alle caratteristiche della donna.

Il protocollo con gonadotropine - antagonisti prevede che la stimolazione con gonadotropine inizi il 2º o 3 º  giorno del ciclo mestruale; segue poi la somministrazione di antagonista analogo del GnRH, in modo da evitare l’eventualità di una ovulazione. Gli antagonisti possono essere somministrati sia a partire dal 6 º giorno della stimolazione con gonadotropine, sia in base alle ecografie e agli esami ormonali effettuati durante la procedura di fecondazione in vitro.

  • Protocollo breve (short)

Il protocollo breve (flare-up GnRH agonist protocol) è indicato in particolare per quelle donne dette “poor responders”, che presentano cioè una scarsa risposta ovarica alla stimolazione a sviluppare follicoli, e anche per quelle di età più matura.

Ha una durata (10-15 giorni), che è circa la metà di quella del protocollo lungo, poiché le fasi di soppressione e stimolazione avvengono quasi contemporaneamente. La somministrazione dell’antagonista del GnRH inizia di solito il 1º-2º giorno del ciclo mentre i farmaci con gonadotropine il 2º-3º giorno del ciclo. Durante la terapia, presso il Centro vengono effettuate frequenti ecografie alla donna e viene tenuto sotto controllo il livello di estradiolo, in modo da seguire la risposta delle ovaie e poter stabilire il giusto dosaggio dei farmaci. Quando i follicoli sono ben sviluppati (ossia quando il loro diametro supera i 17mm) e i valori dell’estradiolo hanno raggiunto quelli desiderati, si pratica una iniezione nelle ore notturne (Pregnyl, Ovitrelle) per far maturare gli ovociti; dopo un giorno e mezzo gli ovociti sono pronti per il prelievo. La somministrazione degli altri farmaci (analoghi, gonadotropine) viene interrotta.

  • Ciclo naturale

È indicato per donne giovani nei casi di ipofertilità maschile o per quelle donne che hanno una scarsa risposta alla terapia con farmaci. Lo sviluppo dei follicoli durante il ciclo viene tenuto sotto stretta osservazione grazie ad una serie di ecografie e al monitoraggio dei livelli ormonali. Durante il ciclo mestruale naturale si ha un solo follicolo da cui si ottiene l’ovocita da fecondare e, alla fine, l’embrione da trasferire.  


Terapia farmaceutica nella fecondazione in vitro
Uno dei fattori più importanti per garantire il successo della fecondazione in vitro è prescrivere la terapia con medicinali più corretta. In questi ultimi anni gran parte delle ricerche scientifiche sulla riproduzione si è focalizzata sulla creazione  di nuove sostanze medicinali allo scopo di perfezionare ancor più la terapia da consigliare alle pazienti. I farmaci usati oggi sono ritenuti innocui e incrementano la percentuale dei successi, ossia delle gravidanze. La loro somministrazione è necessaria per “obbligare” l’ovaia a produrre più di un follicolo ed ottenere così un sufficiente numero di ovociti che, fecondati, diventeranno embrioni di buona qualità pronti per essere trasferiti nell’utero.

I protocolli terapeutici per la fecondazione in vitro più idonei ai singoli casi vengono scelti in base alle caratteristiche del ciclo mestruale di ciascuna donna, alla sua età, alla risposta delle ovaie a precedenti tentativi, ecc.

  • Analoghi del GnRH (agonisti ed antagonisti)

I farmaci analoghi dell’ormone GnRH inibiscono provvisoriamente la secrezione dell’ipofisi evitando così il rischio di ovulazione prima del prelievo. Affinché si possano sviluppare molti follicoli, il dosaggio di gonadotropine ipofisarie (ormone follicolo-stimolante FSH / ormone luteinizzante LH) deve essere tenuto sotto strettissimo controllo, cosa che si può ottenere meglio quando l’ipofisi non produce da sé questi ormoni, ma quando essi vengono somministrati tramite farmaci “analoghi” dell’ormone GnRH.

Si distinguono in «agonisti», reperibili nel mercato sotto le denominazioni commerciali Superfact, Daronda, Arvecap e «antagonisti», con denominazione commerciale Orgalutran e Cetrotide.

I loro principi attivi sono simili. Sono disponibili sul mercato sia sotto forma di spray nasale che di iniezioni sottocutanee da praticare quotidianamente, ma anche come una unica iniezione ad azione prolungata il cui effetto dura 4 settimane. Il tipo dell’analogo del GnRH, le modalità di somministrazione e il dosaggio variano a seconda del protocollo farmaceutico seguito.

  • Gonadotropine

La stimolazione delle ovaie, che ha lo scopo di far sviluppare e maturare molti follicoli, viene realizzata somministrando gonadotropine ipofisarie che si trovano in commercio sotto le denominazioni Puregon, Gonal-F, Altermon, Menopur.  Poiché questi ormoni sono proteine, possono essere somministrati solamente tramite iniezioni, sia sottocutanee che intramuscolari, da praticare con uno speciale dispositivo a forma di penna.

  • Gonadotropina corionica (hCG)

È l’ultima iniezione prevista dalla terapia.

Viene praticata in un momento particolare, ossia quando la maturazione dei follicoli è soddisfacente, infatti questo farmaco provoca l’ovulazione 32-36 ore dopo che è stato assunto; ha poi luogo il prelievo degli ovociti. Questi farmaci sono in commercio sotto forma di soluzione iniettabile oppure di polvere con speciale solvente oppure di siringa a forma di penna, e hanno le denominazioni commerciali Ovitrelle, Pregnyl, Profasi.

  • Progesterone

L’ambiente uterino viene adeguatamente preparato a ricevere l’embrione con prodotti a base di progesterone. Viene somministrato dopo la fase del trasferimento degli embrioni.
Questi prodotti si trovano sul mercato sotto la denominazione commerciale Utrogestan, che può essere assunto per via orale o vaginale, e Crinone, gel vaginale.

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